Biohub：生物学的未来是开源的 (Mark Zuckerberg)
对话 Meta 创始人 Mark Zuckerberg、Priscilla Chan 夫妇及 Biohub 科学主管 Alex Rives，探讨前沿 AI 与湿实验室的深度结合、开源生物大模型 ESM3 的突破，以及如何通过“虚拟细胞”计划将生物学由发现性科学转变为工程化科学。
Biohub：生物学的未来是开源的 (Mark Zuckerberg, Priscilla Chan & Alex Rives)
本文译自No Priors YouTube 频道，发布于 2026 年 6 月 10 日。
- 栏目名称：No Priors
- 主持人：莎拉·郭 (Sarah Guo)、埃拉德·吉尔 (Elad Gil)
- 访谈嘉宾：马克·扎克伯格 (Mark Zuckerberg)、普莉希拉·陈 (Priscilla Chan)、亚历克斯·里夫斯 (Alex Rives)
- 访谈时间：2026 年 6 月 10 日
▍嘉宾：马克·扎克伯格 (Mark Zuckerberg) & 普莉希拉·陈 (Priscilla Chan) 马克·扎克伯格是 Meta 联合创始人兼 CEO，普莉希拉·陈是前儿科医生、慈善家，夫妇二人共同创立了 Chan Zuckerberg Initiative (CZI)。
- 科学慈善定位：通过 CZI 承诺投入巨资支持基础科学，目标是在本世纪末“消灭、预防和管理所有疾病”。
- AI与生物融合：极力主张通过前沿 AI 算法和大规模湿实验室数据的闭环，实现工程化生物学革命。
▍嘉宾：亚历克斯·里夫斯 (Alex Rives) 亚历克斯·里夫斯是 Biohub“虚拟生物学计划”的科学主管。
- 学术与产业背景：此前任职于 Meta AI 研究院（FAIR），主导了蛋白质语言模型 ESM 系列的早期研发；随后创立 Evolutionary Scale 并获得风险投资支持。
- 回归 Biohub 的原因：他认为只有将前沿 AI 与前沿湿实验室深度耦合、形成模型与实验数据的闭环，才能真正建立面向下一个时代的生物科研机构。
▍关于 Biohub Chan Zuckerberg Biohub 是一家非营利性生命科学科研机构，在旧金山、芝加哥、纽约设有节点。
- 核心模式：通过建立 AI 团队与湿实验室的高效协同，收集跨尺度的生物学连接性数据，建立数字“虚拟细胞”世界模型。
- 最新成果：发布了通用蛋白质大语言模型 ESM3，已预测折叠 11 亿个蛋白质结构。
内容提要：本期访谈中，扎克伯格夫妇与 Biohub 科学主管 Alex Rives 分享了前沿 AI 与生物学融合的最新进展。他们深入探讨了生物大模型的独特数据约束（互联网上没有现成数据，必须依赖湿实验室闭环生成）、大模型在机制可解释性方面的未知科学探索、非营利开源模式的战略优势（赋能罕见病研究），以及精益 AI 团队的组织范式。
🎧 完整中文译文 (Translated Transcript)
01. 终极目标：从“发现”走向“工程化”
扎克伯格： 我们只是想把工具交到整个科学界的手中。
普莉希拉： 我们想理解生物学是如何运转的。我想理解具体某一个人的基因组，想理解他们面临不同疾病的风险。我的目标是能够把每个人当成独立的个体来治疗，理解其中的机制，并在分子层面进行干预。
扎克伯格： 如果我们以开源项目的形式发布这些成果，让它们更快地进入更多科学家的手中，我们就能产生更大的影响。生物学数据的获取，不像有某些现成的工厂你可以付钱让他们生产，你实际上需要发明全新的、前沿的科学方法来观测它们。我们的理论并不是要由我们亲自去治愈所有疾病，我们不会。我们的目标是帮助加速整个科学界的进步速度。目前我们已经折叠了超过 11 亿个蛋白质并预测了它们的结构。我们并没有专门为抗体设计模型，设计出来的模型也不是专门为了绑定某个特定靶点。我们只是设计了一个能够理解蛋白质规律的大模型。如果我们能设计一种蛋白质去切实改变生理机制，我们就能真正治愈某个人。
蛋白质由一串氨基酸（20 种基本“字母”）像项链一样首尾相连构成，但这条线性长链本身无法发挥生物学功能——它必须在细胞内自发扭曲、盘绕，折叠成一个独一无二的三维立体形状，这个过程叫作“蛋白质折叠”（Protein Folding）。
- 形状即功能：蛋白质的三维形状决定了它能做什么——比如能否像钥匙一样精准嵌入另一个分子的“锁孔”（结合位点），从而催化反应、传递信号或识别病原体。折叠错误的蛋白质（如阿茨海默症中的淀粉样蛋白）往往是许多疾病的根源。
- 为什么预测折叠曾是“圣杯难题”：一条含 100 个氨基酸的蛋白质，理论上可能的折叠方式是天文数字级别的，但细胞内的蛋白质却能在几毫秒内准确折叠成正确形状。过去几十年，科学家只能依靠昂贵缓慢的实验手段（如 X 射线晶体学）逐个测定蛋白质结构。
- AI 的突破：AlphaFold、ESM 等模型证明了仅凭蛋白质的氨基酸序列，AI 就能以接近实验精度直接“计算”出其三维折叠结构——这正是本文反复提及“折叠了 11 亿个蛋白质”的技术背景。
莎拉： 今天在《No Priors》节目中，我们非常高兴邀请到了 Mark Zuckerberg、Priscilla Chan 和 Alex Rives。我们将一起探讨 Biohub 及其在应用 AI 构建“细胞世界模型”以及多层次生物交互方面的最新努力。Mark，Priscilla，非常感谢你们来到节目。
扎克伯格： 谢谢邀请，很高兴来到这里。
埃拉德： Alex，祝贺你担任新的科学主管。
亚历克斯： 谢谢。
埃拉德： 你们把 Biohub 作为了你们主要的慈善努力，并且承诺投入 5 亿美元用于这项“虚拟生物学计划”。能和我们分享一下，你们为什么决定这么做？以及你们是如何从“我们应该资助这个方向”转变为“这就是我们组织的核心使命”的？
普莉希拉： 我们对目前形态的 Biohub 感到无比兴奋。我们觉得它非常契合我们的个性和我们能提供的资源。但这要回溯到 10 年前，当我们开始思考如何回馈社会时。Mark 当时提出了一个极其雄心勃勃的设想：我们要在本世纪末治愈、预防和管理所有疾病。当时我们与一些科学家（包括诺贝尔奖得主）开了一系列让人哭笑不得的会，他们甚至直接笑话我们。“你们的起跑线就是‘我们要消灭所有疾病’吗？”
扎克伯格： 是的。而且需要澄清的是，我们并不认为我们要亲自去研发药物来消灭这些疾病。我们的目标一直都是“建造工具”来加速整个科学界的发展，这样科学界才能合力消灭所有疾病。打那以后，大家当时都觉得在世纪末完成这个目标是天方夜谭。而现在，我认为这个时间表甚至太保守了。
我们当时进行了很多次搞笑、尴尬但也极具启发性的对话。我们问科学家们：“好吧，但你们为什么觉得这不可能呢？”就像是扮演那个在房间里提问的傻瓜：“我不知道为什么，你告诉我。”最后他们终于妥协说：“好吧，既然你这么想知道。”我们说：“反转，我们真的很想知道，这看起来很重要。”
他们告诉我们，科学研究往往是孤立的（silos），当你有新发现时，信息不会立刻共享，而是会被锁起来很长一段时间。而且缺乏共享工具。他们举了一个例子：一个实验室的研究生或博士后开发了一个极好的工具，但这个工具只存在于他们个人的电脑上。一旦他们毕业离开，这个工具就彻底失传了。我们听到的是，在科学界，很难建立共享的工具来让研究跑得更快，也很难建立共享的知识库。这就是我们开始思考“如果这就是痛点，我们能贡献什么”的起点。
02. 人类细胞图谱与 AI 大模型的奇妙碰撞
扎克伯格： 早期 Biohub 的模式非常简单：通过连接多所大学（如斯坦福、加州大学旧金山分校、伯克利）的工程师和科学家，专注于长期的工具开发。这个模式被证实是行之确凿的。随着时间的推移，我们觉得科学工具这条路完全行得通，于是我们源源不断地追加投资，直到今天，它成为了我们核心的动作。我们把最初的旧金山 Biohub 扩展到了纽约和芝加哥。
现在的核心和统一主题是“虚拟生物学计划”——利用我们能够生成的独特数据集，来构建多尺度的生物学模型，从最小的蛋白质相互作用开始，最终扩展到细胞和整个生物系统。
在这个演进过程中，我们意识到这在很大程度上也是一个 AI 问题。如果你想构建一个前沿的生物 AI 实验室，你必须把它与一个前沿的“湿实验室”耦合起来。因为生物学和语言模型不同，互联网上没有现成的超大规模生物学数据可供直接抓取。当然，学术界和科学家几十年来产生了一些公共数据集，但我们要输入给模型的那种极其细致、连续的数据并不存在。这就是为什么我们要在纽约做细胞工程，在芝加哥做微流控检测设备，在旧金山做高级成像。这会创造全新的数据集，从而允许我们训练全新的模型。
生物科技行业习惯把研究工作分成两大类，这组对照会在全文中反复出现：
- 湿实验室（Wet Lab）：指真正摆弄试管、培养皿、活细胞和化学试剂的物理实验室——比如培养细胞、给胚胎做荧光标记、用显微镜拍摄蛋白质结构。因为常年接触液体样本而得名。
- 干实验室（Dry Lab）：指不接触物理样本、纯粹在电脑上用算法和 AI 处理数据的工作环境——例如训练蛋白质语言模型、跑生物信息学分析。因为只面对数据和代码而得名。
- 为什么这组概念反复出现：Biohub 的核心主张，正是把这两个传统上彼此分离的世界拧成一股绳——湿实验室产生 AI 训练所需的稀缺数据，AI 模型反过来指导湿实验室该做哪些新实验，形成闭环。理解这组词，是理解全文“数据闭环”论述的前提。
与可以通过大规模网络爬虫解决大部分训练语料的大语言模型（LLM）不同，生物大模型（如蛋白质与细胞级别模型）面临极其严峻的“数据荒”。
- 公共数据集的系统性偏差：虽然目前学术界有 PDB（蛋白质三维结构数据库）或 UniProt 等公共数据库，但这些数据不仅在总量上与物理世界真实的生物多样性相去甚远，而且存在严重的“选择性偏差”——人类已测序和结构已知的蛋白质高度集中于少数具有商业价值或易于在实验室中结晶的经典品类，而大量未知区域（如膜蛋白、无序蛋白）则是完全的黑盒子。
- 无法外包的数据生产链：高维生物学数据（例如高分辨率的活体细胞内物质动态、神经发育中的三维空间转录组）不存在任何成熟的商业化代工厂。要训练能够泛化的模型，必须首先在湿实验室中发明新的物理观测手段（如微流控芯片、高精度生物传感器或超分辨荧光显微成像）。
- 逆向思考：在生物医药 AI 赛道上，单纯堆砌计算资源（GPU）和优化算法架构无法构成真正的商业或技术壁垒。缺乏湿实验室闭环反馈能力的 AI 实验室，在用尽公共数据库的低质数据后，将不可避免地陷入“垃圾进，垃圾出”的冷启动困局。真正的护城河，是能够实现“高通量湿实验设计 -> 自动化数据采集 -> 大模型训练 -> 数字化预测优化 -> 实验室物理验证”的系统性闭环能力。
普莉希拉： 这其中有一个非常有趣的演进线索。我们最初的第一期申请（RFA）是关于“单细胞测序”（Single Cell Sequencing）。当时我们想观察单个细胞中被转录的 RNA，这在当时还处于非常早期的阶段。我们最开始只是资助一些科学家来建立这种方法，以便大家共享。接着，这演变为了我们资助“人类细胞图谱”（Human Cell Atlas）项目，这如今成为了全球最大的单细胞转录组数据库之一。
- DNA 是图纸，RNA 是施工单：每个细胞核内都存有同一份完整的 DNA（基因组），但同一个人体内的心脏细胞和皮肤细胞形态、功能却完全不同——因为不同细胞只会“读取”并复制（即“转录”，Transcription）DNA 图纸中的一部分基因，生成对应的 RNA 分子，再据此合成蛋白质、执行功能。
- 单细胞测序（Single Cell Sequencing）：传统测序方法把成千上万个细胞的样本混在一起测量，得到的是“平均值”，掩盖了细胞与细胞之间的真实差异。单细胞测序技术能逐个测量每一个细胞内部转录了哪些 RNA，从而精确描绘出每种细胞独特的“身份指纹”。
- 人类细胞图谱（Human Cell Atlas）：正是基于单细胞测序数据，全球科学家合作绘制人体内数百种细胞类型的完整“转录组地图”，这也是本文后续提到的
CELLxGENE数据库的数据基础。
在这个过程中，我们发现科学家要手动标注这些庞大的数据非常困难。于是我们的软件团队开发了一个叫 CELLxGENE 的工具。这是一个非常简单的数据探索和标注工具，科学家可以用它来处理这些数据。后来，围绕 CELLxGENE 形成了一个庞大的社区，全球的科学家开始主动将自己的数据上传到这个平台，许多数据甚至与我们的资助完全无关。如今，CELLxGENE 已经成为了一个巨大的知识库，几乎所有的转录组生物学模型都是基于它训练的。
但这在早期经常被批评。有人对我们说：“你们做的事情就像是集邮（stamp collecting），只是把一堆零散的数据收集在一起，你们是不可能从这些杂乱的原始数据中提取出真正的科学规律和智慧的。”我们当时确实没有很好的反驳理由，只能说“我们会继续做做看”。
想象一下，当大语言模型（LLM）爆发并展现出处理庞大、杂乱无章数据并归纳出底层语法规律的超凡能力时，我们是多么的兴奋！我们意识到：这就是我们一直在等的拼图！如果我们可以把整个生物学从一门“基于偶然发现的科学”，变成一门“基于精准设计的工程化科学”，那将会怎样？
莎拉： Alex，你之前在 Meta AI 团队（FAIR），后来你在创立 Evolutionary Scale 团队并拿到了风险投资，已经取得了非常好的进展。当时 Mark 和 Priscilla 是用什么样的愿景打动你，让你觉得回到 Biohub 才是实现这个宏大科学使命的正确方式？
亚历克斯： 对我来说，那是一个决定性的瞬间。我意识到他们看到了前沿 AI 和前沿生物学真正的“强融合”。我当时已经确信，科学正在进入一个由 AI 驱动的新纪元。在这个大计算时代，模型仅仅通过“预测下一个 token”的简单任务，就能在海量数据中自发学习并构建出世界的物理法则和生物学机制。
要建立一个面向下一个时代的科研机构，你不能只做算法，你必须同时拥有前沿的生物实验能力。你必须让模型和生物实验处于一个闭环的反馈中，让模型直接从实验数据中学习。这需要极具雄心的资金规模、计算资源和跨学科团队。Biohub 显然是做这件事最完美的地方。
03. 跨越层级：从蛋白质到虚拟细胞
埃拉德： 在这个领域，早期的突破是像 AlphaFold 这样的模型。它证明了蛋白质折叠在计算上是完全可预测的。而现在，你们在不同的尺度上开展研究——从局部的分子建模，到细胞行为，再到器官系统。细胞行为的建模与蛋白质折叠在数据结构和建模方法上有着天壤之别。你们认为，从微观到宏观的跨越，本质上只是“堆更多的数据并训练更大模型”的问题，还是说每一层在架构上都有本质的区别？
亚历克斯： 它们之间必然存在质的差别。但你无法在不理解蛋白质的情况下直接去模拟一个细胞是如何运作的。同样，如果你想模拟免疫系统的工作机制，或者多个细胞是如何协作的，你必须先搞懂单个细胞。你可以选择在一个极高的抽象层级去粗糙地模拟系统，但如果你想要高精度的、可以用于药物开发的数字模拟，你必须自下而上地、层级化地构建这个模型体系。
这正是我们的核心策略：从最基础的蛋白质积木开始，层层往上。这在行业里是非常独特的。我们非常刻意地将 AI 团队和湿实验室团队编入同一个架构中。我们可以战略性地通过湿实验室实验，去专门收集能将不同物理尺度连接起来的数据——比如观测细胞内转录产物的空间定位、通过荧光成像观测斑马鱼胚胎发育中的细胞分裂、开发高精度芯片观测细胞间的通讯。这些跨越尺度的“连接性数据”，就是让模型发生化学反应的关键。
AlphaFold2 由 DeepMind 于 2020 年发布，几乎一举解决了“单条蛋白质序列预测静态三维结构”这一困扰生物学界数十年的难题，其开发者 Demis Hassabis 与 John Jumper 也因此获得 2024 年诺贝尔化学奖。
- 静态几何 vs. 动态系统：结构预测本质上是一个“静态几何问题”——给定序列，求解一个固定的折叠形状。而“虚拟细胞”（Virtual Cell）要建模的是数以万计的分子在时间序列上的动态相互作用、代谢通路与信号传导网络，属于完全不同量级的“动态系统问题”。
- 为什么必须自下而上：正因为细胞行为是蛋白质相互作用层层涌现的结果，Rives 强调必须先在蛋白质层级建立坚实的模型基础，再逐级向上搭建，任何跳过底层直接建模高层系统的尝试都难以获得可靠、可用于药物开发的精度。
埃拉德： 我问这个问题的原因是，我以前也是一个生物学家。我拥有生物学博士学位，在湿实验室里工作了将近十年。
扎克伯格： 哇，你现在在找工作吗？（笑）
埃拉德： （笑）我现在的状态有点像《致命武器》里的 Danny Glover，差不多快退休了。但我想说的是，过去生物学研究最缺失的就是这种“跨尺度的整合性”。发育生物学、分子生物学、细胞生物学的人各画地为牢，做着完全不同的实验。所以我非常好奇你们是如何打破这个局面的。
普莉希拉： 传统上，生物学有“还原论”（Reductionist）和“系统论”（Systems）之分，这两拨人很少进行深度合作。这就是为什么我们希望通过虚拟细胞计划将它们桥接在一起。
亚历克斯： 生物学是有复杂度和层级结构的，每一个高层级都由低层级的行为所涌现。如果我们希望科学家能在电脑前直接进行数字化的生物实验并得到准确的反馈，我们必须在每一个层级都打牢建模的基础。我们在 Biohub 所做的事，不仅是收集这些跨层级的数据，更是以一种能揭示底层“信息架构”的规模去收集它们。这对于建立真正的数字生物孪生至关重要。
04. 机制可解释性与非营利开源逻辑
莎拉： 在你们新发布的研究中，最让我兴奋的部分是你们提到了“机制可解释性”（Mechanistic Interpretability）。我们能否从大模型内部的隐藏状态中，提取出人类尚未得知的全新生物学知识？
亚历克斯： 这正是最神奇的地方。可解释性工具最初是为大语言模型开发的，用来理解 LLM 的内部表征空间是如何计算逻辑的，以及它是否与我们对真实世界的物理直觉相符。
当我们把这些工具应用到蛋白质语言模型（Protein Language Models）上时，我们实际上在探索未知的科学。这些模型在数十亿个蛋白质序列上训练，他们并不知道任何先天的生物学定理，但仅通过预测下一个氨基酸的训练任务，它们内部自发涌现出了蛋白质的三维结构特征、功能活性位点。这直接对应了人类科学家花了几个世纪才建立起来的还原论生物学图景。
通过机制可解释性，我们可以将那些人类一无所知的未知蛋白质，与那些已知功能的蛋白质连接起来。因为在模型的表征空间中，有一套隐秘的“结构语法”将它们连接在了一起。这可以帮助我们数字预测全新分子的作用机制，或者理解某种新疗法的 off-target（脱靶）效应。我们正在打开生物 AI 的黑盒子，把黑盒子里的规律重新翻译成人类能理解的生物学。
莎拉： 你们几位都是风险投资和商业逻辑的坚定信仰者，知道创办一家由风险资本支持的公司是改变世界的高效方式。那么，为什么对于 Biohub 的虚拟生物学计划，你们坚定地选择将其作为非营利组织，并将模型完全开源？
扎克伯格： 我们希望把这些前沿工具交到整个科学界的手中。如果你想让其产生最大的影响，开源能以极快的速度让全世界的科学家都能用上它。
当然，我们完全可以把它当成一个商业化的生物科技公司来运作。但是，如果你是一个初创公司，为了建立超大规模的计算集群，你必须融极高金额的资金，这会让你不得不把核心资产和模型封锁起来作为商业壁垒。
但在这个领域，数据往往是比算力更大的瓶颈。而获取高维生物学数据，不能只靠花钱去买。你必须在实验室里发明全新的观测方法，比如我们在纽约做的细胞工程和在芝加哥做的传感器设备。这需要极其长期的、不以短期盈利为目的的科学探索。我们为虚拟细胞项目设定了 10 到 15 年的长期时间跨度。
不考虑如何从每一个小发现中变现，可以让我们在战略上极大地简化动作。我们的目标不是由 Biohub 自己去研发和销售每一种药物。我们只是想提供基础的算法和数据引擎，让全球的科研机构和 biotech 公司去跑完最后的一公里。
扎克伯格夫妇的选择揭示了一个价值投资框架下的关键洞察：在数据尚未成为商品化基础设施之前，过早追求商业化回报会扭曲资源配置。
- VC 模式的隐性负债：风险资本驱动的生物科技公司背负着明确的退出时限（通常对应 7-10 年的基金存续周期），这迫使团队优先押注能快速变现的单一管线，而非投入长周期的底层工具建设。
- 非营利的耐心资本优势：Biohub 依靠非营利架构获得了“没有到期日的耐心资本”，可以将全部资源投入到 10-15 年周期的基础设施建设（如 ESM3、
CELLxGENE数据库），这类基础设施的长期回报率极高，但回报周期远超传统 VC 基金的耐心区间。 - 护城河的转移：由于底层工具完全开源，Biohub 并不构筑传统意义上的商业壁垒，其价值主张转变为成为整个行业的“基础设施提供者”——通过零边际成本分发工具，换取全行业对其数据标准和模型架构的路径依赖。
普莉希拉： 从我个人的角度来看，中立、非营利的性质能吸引更多的人无私地加入进来。要真正理解人类生物学的全貌，我们需要学术界、工业界和医疗界毫无保留地合作。
世界上有无数种疾病，即便你把心脏病、癌症、阿茨海默症这些大类进行细分，也会发现成百上千个极其细微的子品类，更不用说庞大的罕见病长尾了。对于商业公司来说，由于商业回报不够，它们通常会放弃这些罕见病。但如果我们把大模型和 CELLxGENE 这样的开源工具交到全世界手中，某个对脊髓性肌萎缩症（SMA）抱有极大热情的科学家，就能利用我们的工具在他自己的实验室里合成并测试分子，取得突破。这种去中心化的探索，反而能自下而上地丰富我们对整个人类身体机制的认知。
05. 系统级建模与 ESM3 突破
埃拉德： 对于这些工具首先会在哪些疾病领域产生实质性突破，你们有什么预测吗？
普莉希拉： 我其实不从“疾病”的角度去思考，我思考的是“机制”。我们想理解生物学的底层语法。理想情况下，如果一个病人来到医院，我们能解析他的个人基因组，理解其基因变异、蛋白质表达与疾病过程之间的因果机制链，我们就能针对他个人设计出定制的蛋白质或药物。而目前我们很多时候在医院里只是在根据平均数据进行“盲猜”。
扎克伯格： 没错，我们更关注“系统”而非特定的“疾病”。例如，炎症（Inflammation）是一个极其关键的系统机制。这是芝加哥 Biohub 的研究重点。炎症与阿茨海默症、心血管疾病、自身免疫病都有极深的关联。但我们不去针对某一个具体的炎症疾病开发药方，而是试图建立一个通用的炎症机制大模型，供全球的制药企业去开发具体的疗法。
同样，免疫系统也是一个非常好的研究切入点。它是一个天然的防御系统，免疫细胞在全身游走。如果我们能建模并控制免疫细胞的通信和反应，我们就能加速无数下游疗法的问世。
莎拉： 那么，对于普通医生或者病人来说，这种加速在未来 5 到 10 年内会有什么直观的体现？
普莉希拉： 科学研究本身会跑得极快。但我认为最大的挑战在于“临床研究的转化”。我们需要改变进行临床试验和临床转化的范式，极大地缩短从“实验室长椅”到“患者床头”的距离。我们目前正在与加州大学旧金山分校（UCSF）的 Jennifer Doudna 教授的团队合作，探索如何利用新的模型机制来重构这一临床路径。
莎拉： 能详细聊聊你们最近推出的 ESM3（ESM Fold 2）模型吗？
亚历克斯： 是的，我们在大约一周前发布了新一代的 ESM3。这是一个针对蛋白质生物学的通用世界模型。它是一个百亿参数级别的语言模型，在数以亿计的蛋白质序列、结构和功能数据上进行了联合训练。
它最大的特点是速度极快，在结构预测的准确度和计算速度之间达到了完美的平衡。我们在短短几天内就完成了对 11 亿个蛋白质结构的折叠和分析，并利用可解释性工具绘制了它们之间的特征联系。
- 抗体（Antibody）：免疫系统制造的一类 Y 形蛋白质，专门用于精准识别并结合入侵人体的病原体或异常细胞表面的特定分子（即“靶点”，Target）。大多数现代生物药（如新冠单抗、肿瘤免疫药物）本质上都是人工设计的抗体。
- 靶点（Target）：药物分子要结合的特定蛋白质位点，好比钥匙要开的那把锁；找错靶点，药物就会“脱靶”，误伤健康细胞。
- 单链抗体（Single-chain Antibody, scFv）：天然抗体结构复杂、由多条肽链组成；“单链抗体”是科学家将其识别靶点的核心片段简化、拼接成一条更小、更易于生产和改造的单一蛋白质链，是抗体药物工程中常用的简化设计。
- 为什么 AI 生成抗体是突破：传统抗体研发要从数百万候选分子中“海选”，AI 则直接在数字空间里定向“设计”能结合特定靶点的全新抗体序列，把海选变成了定向工程，这正是下文 ESM3 案例的核心突破。
Alex Rives 团队此次发布的 ESM3 代表了蛋白质大模型设计范式的一次关键跃迁。
- 从“预测”向“生成”的跨越：早期的 AlphaFold 和 ESMFold 1/2 主要解决的是“结构预测”（即输入给定序列，预测其静态三维折叠结构）。而新一代的 ESM3 则是将序列、三维结构和功能活性位点进行联合建模的“生成式世界模型”。它允许研究人员在数字表征空间中直接进行定向设计——例如指定特定的结合口袋，让模型自动反向生成能与该靶点高亲和力结合的全新氨基酸序列。
- 物理验证的漏斗效应：在传统抗体筛选中，科学家需要通过杂交瘤技术或噬菌体展示技术，在实验室中对数百万甚至数千万个抗体库进行长达数月的物理筛选。而 ESM3 将这一漏斗前置到了计算层：模型在数字空间中筛选几十万条生成轨迹，最后仅需人工合成 96 个高度优化的候选分子，装载在 96 孔板上进行单次物理测试。
- 冷冻电镜（Cryo-EM）的终极校验：纳米级结合力是判断分子是否具备成药可能性的关键分水岭。Biohub 通过冷冻电镜在原子分辨率级别对结合界面进行了三维重构，证实了模型预测的原子接触点与真实的物理结合结构完全吻合，验证了生成式生物学模型的实用性。
亚历克斯： 更重要的是，它不仅能预测已知结构，还是一个非常强大的“生成式设计引擎”。你可以直接在模型的数字表征空间里搜索，去“生成”全新的、自然界不存在的蛋白质。
在我们的基准测试中，ESM3 在蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-抗体相互作用的设计上达到了行业顶尖水平。我们利用该模型，在短短几个数字化设计周期内，从数十万个候选轨迹中筛选并合成了 96 个全新的单链抗体分子，在湿实验室测试中，成功找到了纳摩尔级（nanomolar）的强力结合剂。这已经达到了可以直接用于临床药物开发的亲和力水平。我们并没有为某个特定靶点去设计模型，我们只是设计了一个理解蛋白质底层规律的模型，而“按需设计抗体”成为了这个模型的涌现能力。这就是开源和开放科学的魅力。
06. 毒性预测与去中心化开发
埃拉德： 在传统的药物研发中，进入临床试验后的后期开发阶段（Phase I-III）占据了 90% 以上的成本和时间（大约 15 年，14 亿美元），这往往是因为药物在人体内表现出未曾预料到的脱靶毒性（toxicity）或吸收问题。你们的模型如何帮助解决这一阶段的瓶颈？
普莉希拉： 这正是单细胞图谱和虚拟细胞模型的用武之地。目前很多脱靶毒性之所以发生，是因为我们并不知道人体的肾脏细胞或心脏细胞表面其实也表达了某种受体。如果有了高精度的单细胞转录组大模型，我们在数字设计阶段，就能预先将设计的候选分子在全身所有细胞类型上进行虚拟的“脱靶检索”，在进入昂贵的人体试验之前，就筛除那些具有潜在肾毒性或肝毒性的分子。
传统新药研发（Small Molecule & Biologics）在临床阶段的失败率高达 90%，其中很大一部分是因为分子在人体内表现出了未曾预料到的脱靶毒性（Off-target Toxicity，例如对心脏 hERG 通道的阻断或肾毒性）。
- 受体表达的不透明性：在过去，研究人员无法预知药物靶点除了在病灶部位表达外，是否在人体的健康器官（如肾小管或心肌细胞）中也有微量表达，只能在耗资数亿美元的人体试验中“被动发现”毒性反应。
- 单细胞图谱的数字化过滤器：通过 CZI 资助并开源的“人类细胞图谱”和
CELLxGENE数据库，科学家可以系统查阅全身所有细胞类型的精细基因表达谱。在设计药物分子阶段，通过将药物作用的受体与CELLxGENE全身细胞基因表达谱进行数字交叉比对，可以前置发现靶点在健康器官中的表达。这一机制在临床前阶段构建了一个高效的过滤器，能在物理合成之前淘汰掉至少 30% 具有潜在毒性的候选分子，极大地缩短研发周期并降低资金耗损。
埃拉德： 这意味着以前基于“偶然发现”的随机筛选，现在变成了具有可预测性的“工程设计”。
扎克伯格： 是的。而且这与 Meta 在 AI 上的整体哲学是高度一致的。我们不相信一个由少数中心化机构控制的“超级智能”能解决世上所有的科学问题。我们相信工具的去中心化。我们的愿景是赋能个体，把前沿大模型作为生产力工具放到全球千万个独立科学家的手中。
这也体现在我们对 AI 人才的看法上。在生物 AI 领域，要取得决定性的科学突破，你并不需要成千上万个研究员。实际上，一个由十几个到二十几个跨算法和生物学的顶级精英组成的团队，在稳定的计算资源和湿实验室闭环下，就能完成惊人的创新。这也是为什么我们能在这个极其内卷的 AI 人才市场中，依然能为 Biohub 吸引到最顶级科学家的原因。因为这里能提供独一无二的“AI + 湿实验室”的数据反馈闭环，这是商业巨头所不具备的。
扎克伯格提出的“精益跨界团队”与“手臂相挽”（Arms Linked）的无缝协作，直击了传统生物科技公司和学术机构的结构性痛点。
- 干湿实验室的文化深渊：在传统的生物制药公司中，计算科学家（Dry Lab）与实验生物学家（Wet Lab）通常处于彼此隔离的部门，甚至是完全不同的物理大楼。干实验室的人认为湿实验室迭代太慢、缺乏数据标准化思维；湿实验室的人则认为干实验室对复杂的物理世界和生物学噪声缺乏敬畏。这种文化鸿沟导致了极高的组织内耗。
- 手臂相挽的组织化学反应：CZI 将算法研究员与实验室科学家在物理和架构上彻底绑定，让算法直接指导湿实验室的实验设计，而实验室的实时反馈又直接调整模型的隐藏权重。这种高频反馈圈需要极大的稳定性，而 CZI 独特的非营利性质使其免受季度财报或早期产品化压力的干扰，能够容忍 10-15 年的“组织磨合期”。
- 资本分配的杠杆价值：对于价值投资视角的资本配置者而言，Biohub 展示了一种非对称的资本运用方式。作为一个体量适中的非营利实体，它不直接参与成药开发的漫长且低确定性的物理试验（这部分需要数十亿美元且成功率极低），而是将 5 亿美元集中投入到高确定性的“底层建模与数据工具”研发上。通过完全开源，将工具的边际成本降为零，撬动全球学术界和 biotech 产业的无限算力与研发杠杆。
莎拉： 最后一个问题，现在是2026年中。在过去的一年里，你们在 Biohub 以及整个生物 AI 领域，最大的认知迭代是什么？
扎克伯格： 过去，Biohub 的科学领袖主要是对技术感兴趣的传统生物学家；而从去年 Alex 加入并领导虚拟生物学计划开始，我们正式转向了“由具备生物背景的顶级 AI 专家来主导研究体系”。这是一个非常深刻的范式转换。
另外就是，我们正真切地处于指数曲线（exponential curve）的上升段。身处指数曲线上的人，情感上的直觉往往会觉得“这太疯狂了，这怎么可能持续下去？”但指数的物理本质就是它不仅不会减速，反而会以难以想象的速度继续加速。只要你能够像我们一样，在湿实验室里实现数据和模型的“闭环”反馈，你就能在生物学这个复杂系统中，持续停留在这一条加速上升的曲线上。
莎拉： 完美的总结。感谢三位今天做客《No Priors》。
扎克伯格： 谢谢。
本期访谈为我们展示了前沿 AI 与复杂物理世界（生物学）融合时的研发范式与组织重构，其核心行动启示包括：
- 构建“软硬一体”的非对称反馈闭环：在数据稀缺的垂直赛道中，不要试图做纯粹的算法平台。必须将“数据生成硬件/实验室”（Wet Lab）与“AI算法引擎”（Dry Lab）融为一体，通过自定义实验来为模型持续喂入精准、高维的新数据，构建无法被轻易复制的物理-数字双向反馈系统。
- 建立高频交叉的“精益创新团队”：打破传统部门墙。生物 AI 等 Deep Tech 领域的突破不依赖规模化的“人海战术”，而依赖十几人规模的跨界特种部队——要求算法工程师理解生物物理约束，要求生物学家具备计算与标准化思维。
- 实行“底层开源，杠杆撬动”的生态定位：在长尾且极其多元化的下游应用市场中（如罕见病或长尾行业痛点），试图垄断工具并亲力亲为地解决所有问题是效率低下的。应该作为底层基础设施提供者，通过开源和开放 API 降低行业准入门槛，让千万个去中心化的独立团队在您的工具之上开发垂直应用，实现最大化的生态占位。